【人物与科研】南开大学汪清民课题组Green Chemistry：电催化实现非活化烯烃的选择性氯化硫化和氯化亚砜化

导语

烯烃是有机合成中最常用的化合物，其直接双官能化是从简单原料快速合成复杂结构的最有效方法。然而，非活化烯烃的双官能化仍是一个艰巨的挑战。近日，南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得重要进展，通过一种绿色、经济、环保的电化学方法，实现非活化烯烃的选择性氯化硫化和氯化亚砜化，该方法可用于以可持续和绿色的方式制备高价值产品。相关研究成果发表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/D2GC02134J）。

前沿科研成果

电催化实现非活化烯烃的选择性氯化硫化和氯化亚砜化

硫醚和亚砜结构广泛存在于药物分子和天然产物中，含有这些结构的化合物通常还用作金属催化剂的配体（图1a）。烯烃的双功能化是构建许多结构的有效方法。特别是，烯烃的硫化反应是将C–S键引入分子的理想策略。然而这些方法通常仅限于活化烯烃，需要使用催化剂或氧化剂。而亚砜的合成一般也是通过硫化物在金属催化剂或外部氧化剂的帮助下实现的，但亚砜的过度氧化是一个问题（图1b）。电化学可以避免使用化学氧化剂或还原剂，且不会产生试剂废物，是一种绿色和可持续的技术。
最近，南开大学汪清民课题组报道了一种电化学方法，实现了非活化烯烃的选择性氯化硫化和氯化亚砜化（图1c）。该方法显著特点包括使用简单石墨作为电极、成本低、条件温和且对环境友好，符合绿色化学的12项原则。

图1. 研究背景（来源：Green Chemistry）

作者以环己烯 (1a) 和对甲苯硫醇 (2a) 作为模板底物对反应条件进行优化（表1）。实验结果显示当以乙腈为溶剂、ⁿBu₄NBF₄作为电解质、浓HCl作为氯源、在10 mA/cm²的电流密度下反应10 h可以74%的收率得到目标产物3（entry 1）。值得注意的是，当反应时间增加到22小时时，能以81%的收率得到亚砜产物4（entry 11）。控制实验表明，在没有电的情况下该反应不发生（entry 12）。

表1. 反应条件的筛选（来源：Green Chemistry）

得到反应的最佳条件后，作者首先考察了氯化硫化反应中硫酚的适用性（图2）。含有对、邻或二甲基基团的硫酚与环己烯的反应均能以良好的收率得到产物3a-3c。此外，含有多种对位取代基（叔丁基、卤素、三氟甲基、甲氧基）的硫酚也适用于反应，得到产物3d-3i。

图2. 氯化硫化的底物适用范围（来源：Green Chemistry）

随后作者探索了生成亚砜的底物范围（图3）。当硫酚2上带有不同电性取代基时，反应均能中等的收率得到亚砜4a-4l。具有对甲基、邻甲基或间甲基的硫酚，以及二甲基取代的硫酚，能以良好的收率得到相应的产物（4a-4e）。卤素取代基、吸电子基团（氰基，三氟甲基）和给电子基团（甲氧基）也具有良好的耐受性（4f-4l）。1a与2-萘硫酚反应也能得到产物4m。此外，苯硒酚在标准条件下也能反应生成4n，尽管产率只有21%。接下来，作者探讨了各种非活化烯烃1与对甲苯硫醇（2a）反应性。包括环戊烯、环庚烯、环辛烯和降冰片烯在内的对称环烯烃都能以中等的收率得到产物（4o-4t）。二烯的底物在此条件下也适用，得到仅有一个双键反应的产物4u。此外，活化烯烃（4v，4w）也适用于该反应。

图3. 氯化亚砜化的底物适用范围（来源：Green Chemistry）

随后，作者对该反应的机理进行了探索（图4）。首先为了确定反应是否通过自由基过程进行，在1a与2a的模板反应体系中加入两个当量的自由基抑制剂TEMPO，发现反应被完全抑制，并且通过高分辨质谱检测到了自由基加成产物5（图4a）。在标准条件下反应3小时，能以60%的分离产率获得偶联产物6（图4b）。当反应中2a被6取代时，能以82%的产率获得产物4a（图4c）。这些结果表明在电化学条件下产生了硫自由基。此外，在体系中加入H₂¹⁸O（1.0 mL）时，作者能以31:69的比例得到4a和¹⁸O标记的化合物7，该结果表明4a中的氧原子来自浓HCl中的H₂O，而不是O₂（图4d）。 基于以上实验结果，作者提出了该反应的可能机理（图4）。首先，对甲苯硫酚（2a）在阳极上氧化成硫自由基I，随后与环己烯（1a）发生自由基加成得到碳自由基II。II在阳极氧化生成阳离子III，阳离子III也可以作为中间体（IV）存在。氯离子对中间体IV亲核进攻得到硫化物3a，其能继续在阳极氧化为阳离子自由基V。V随后被HCl中的H₂O捕获，产生离子中间体VI。最后，VI在阳极氧化为硫离子VII，随后脱质子生成亚砜产物4a。

图4. 机理实验和可能的反应机理（来源：Green Chemistry）

总结：作者报道了一种电催化实现非活化烯烃的选择性氯化硫化和氯化亚砜化的方法。该方法使用简单石墨作为电极，避免了金属催化剂和化学氧化剂的使用。作者希望该绿色方法在未来可用于制备更多高价值的产品。
本篇工作通讯作者为南开大学的宋红建副研究员、刘玉秀副教授和汪清民教授，南开大学硕士研究生周盼和博士研究生牛凯凯为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（Nos. 21732002、22077071）和南开大学有机新物质创造前沿科学中心（No. 63181206）的资助。

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汪清民课题组简介

南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室和化学学院及天津化学化工协同创新中心。目前课题组拥有老师和研究生20多人。研究方向为生态农药和药物创制以及环境友好的绿色合成反应。承担国家自然科学基金重大、重点、面上等项目、国家科技攻关计划、国家科技支撑计划、973项目、国家重大专项、国家重点研发计划以及教育部重点项目和天津市应用基础与前沿技术研究计划重点项目等四十多项科研项目。先后在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、J. Med. Chem.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS.Catal、 Green Chem.、Chem. Sci.、ChemSusChem.、ACS Sustainable Chem. Eng. 、Arthritis & Rheumatism、Org. Lett.、Chem. Commun.等杂志上发表论文300余篇，申请了100多项中国和美国及欧洲等发明专利，已授权80多项中国和美国及欧洲等发明专利，出版著作5部（章）。发明了仿生农药拟除虫菊酯系列产品和重大农药品种及高端精细化学品的清洁生产新方法，已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益。创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种以及国家Ⅰ类新药，处于产业化开发的不同阶段。培养毕业了30多名博士生和50多名硕士生，毕业研究生获得了全国优秀博士学位论文提名奖、天津市优秀博士学位论文、南开大学优秀博士学位论文、南开大学优秀硕士学位论文和国家奖学金等。

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